“妈妈，小一的耳朵听到声音啦！”5岁的小一（化名）兴奋地指着自己左耳，告诉妈妈这个好消息！
小一2岁时被确诊为双侧感音神经性耳聋，3岁时在山东省第二人民医院做了右耳人工耳蜗植入手术。明知希望渺茫，可小一的妈妈丛女士一直做着一个梦：女儿恢复听力，用耳朵听到这个世界最真实的声音。
2023年3月，得知山东省第二人民医院开展OTOF突变致聋的基因治疗临床试验，而小一的情况刚好符合入组标准，丛女士的心中顿时燃起希望，她立刻带着小一来到济南。经过一番严格的术前检查与周密的术前准备后，5岁的小一被推进手术室。听觉植入科、手术麻醉科等专家及护理人员组成的手术团队，紧密协作、默契配合，对小一进行了OTOV-101注射液内耳注射手术。手术过程顺利，小一一切正常，无不适感。

患者术后三项测试展示的听力结果都有显著改善

术后两周，医生对小一的听力进行了细致的检查，包括行为测听、click听性脑干反应和纯音听性脑干反应，三项测试结果都有显著改善。术后一个月再次检测，三项测试结果持续向好，小一先天失聪的耳朵获得了接近正常的听力。目前，在关闭右耳人工耳蜗的情况下，小一仅凭左耳就能够与他人交流互动。
感受到女儿听力的变化，丛女士喜极而泣：“没想到，多年的梦居然成真了！”

突破！开启耳聋基因治疗新时代！

先天性耳聋是医学界面临的最棘手病症之一。据了解，60%的先天性耳聋由遗传因素引起，其中OTOF是儿童中常见的致聋基因。OTOF基因发生突变引起耳畸蛋白缺陷，通常表现为重度至极重度耳聋，对儿童听觉、言语甚至智力发育产生严重影响，对生活、学习等造成极大不便。
“OTOF基因治疗耳聋的原理，是通过应用腺相关病毒（AAV）双载体递送技术，在感知声音的内毛细胞中重新表达人类全长OTOF基因，补偿缺失的Otoferlin蛋白功能，重塑听觉环路，重建听力。”山东省第二人民医院党委委员、副院长、听觉植入科首席专家徐磊解释道。通俗地讲，就是用两套腺相关病毒，携带OTOF基因的两个不同片段进入内毛细胞来表达完整的Otoferlin蛋白，达到将缺失的那部分蛋白进行“修补”的目的，“补”好后，毛细胞正常了，听力功能在一定程度上也就有所恢复。
OTOF基因治疗药物与人工耳蜗原理有很大不同。人工耳蜗需要植入，它通过电流刺激，让患者听到声音，其实是借助听力设备感知声音。而OTOF基因治疗则是通过恢复毛细胞功能，让患者自身恢复听觉，用“耳朵”听世界。

实际上，在研发用于临床的AAV-OTOF这一基因治疗药品的整个过程中，研发团队详细探索并完成了小鼠的药效、非人灵长类中临床前安全性评价。由于OTOF全长基因超过了单个AAV的包装极限，研发者将OTOF切分为两个片段递送进入内毛细胞，利用同源重组实现全长OTOF表达。该策略在模拟人DFNB9耳聋表型的小鼠模型中进行了详细的药效分析，获得了接近正常野生型小鼠的听力；进一步在非人灵长类食蟹猴中评估了这一双载体策略的生物安全性。研发团队经过长期的手术探索，确定了对耳蜗结构功能和正常听力无损的注射方式，证明了AAV载体对高等哺乳动物内毛细胞的高效转导，同时证实了双AAV-OTOF的内耳局部注射不仅对听力功能无影响，食蟹猴全身均未见与AAV-OTOF相关的异常改变。因此，临床试验得以顺利开展。

突破！精益求精探索打开“新世界”！

更佳的治疗效果，往往意味着更高的手术难度。徐磊说：“我们是全球首批开展OTOF基因治疗耳聋临床试验的医院之一，没有任何经验可以借鉴，只能通过前期的动物实验一点点摸索，调整治疗方法。比如没有配套的注射器械，我们只能自行设计，在前期非人灵长类中的局部内耳注射实验中不断进行探索和改良。再比如术中注射的速度、进针的深浅以及药物的剂量等都需要严格把控。注射针扎得过深、过浅，或者注射的速度过快、过慢等，都会影响到治疗的效果，我们也在前期实验中进行了详细的摸索、掌握精确的‘度’”。
这次临床试验的成功，给小一打开了一扇“新世界”的大门，也给了徐磊团队很大的信心。“随着生物医药技术的革新与发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力和最理想的策略之一。我们希望未来能够通过更加成熟的基因治疗方法，让更多因OTOF基因突变罹患听神经病的患儿得到有效治疗，用自己的耳朵感知外界最真实、美妙的声音。”徐磊憧憬地说。

转自山东省第二人民医院